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超声能指导持续临床缓解的长病程RA患者减停TNF抑制剂吗

标签：类风湿关节炎; TNF拮抗剂; 超声缓解; TNFi减停

超声能指导持续临床缓解的长病程RA患者减停TNF抑制剂吗

电邮发布日期: 2016年2月25日

截至目前,针对类风湿关节炎(RA),尚未发现最有效的生物制剂减停策略。各种尝试都在力争尽可能用最小的药物剂量甚至停用药物而保持复发率最低。仍未解决的疑问包括如何判断哪些已获临床缓解的患者适合减停生物制剂以及优化减停步骤。既往研究已表明即便已获至少6个月持续低活动度或临床缓解的RA患者在停用TNF抑制剂(TNFi)后的6个月内有近三分之一出现病情复发[1]。敏感的影像学已提示临床缓解的RA患者有较高比例存在亚临床炎症,而且亚临床炎症与这些临床缓解患者在未来一年里出现关节损伤继续进展有关联。

意大利学者近期发表了一项针对长病程RA患者的探索性临床观察研究,提出更严格的TNFi减停标准,即持续临床缓解且持续能量多普勒超声缓解。达到该缓解标准的患者的受累关节滑膜衬里层的炎性细胞水平已经非常接近正常滑膜。这部分患者在6个月的减停期内能够停用TNFi而病情不复发的患者比例接近90%。(Alivernini S, et al. Arthritis Res Ther. 2016; 18: 39.)。

注:该论文的全文免费(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4741059/)

该研究共纳入42例长病程(>12个月)RA患者,在3次连续随访(间隔3个月)时均达到临床缓解(DAS44<1.6)。灰阶超声可以阳性(即滑膜增生, SH+,这常见于长病程RA患者),而能量多普勒超声均为阴性(PD-,即没有血流信号)。患者接受依那西普或阿达木单抗足剂量治疗。符合上述入组条件的患者先接受TNFi减量治疗3个月(依那西普50mg/2周,阿达木单抗40mg/4周)。联合应用的甲氨蝶呤(MTX)的平均剂量为11.3±2.6mg/周。对于多普勒超声信号仍保持阴性(PD-)的患者,可以停用TNFi而单用MTX维持。在6个月的减停期内,不允许再调整其它治疗。对病情复发的定义是DAS44自基线增加值>1.2。

该研究用超声评估的关节部位包括第2和第3掌指关节(MCP)和近端指间关节(PIP)、腕关节(桡腕以及腕骨间)、膝关节、第2至第5跖趾关节(MTP)。研究者对不同部位关节的灰阶超声滑膜增生(SH)进行了详细定义并进行半定量评分。进行多普勒超声评估时,研究者将脉冲重复频率尽可能降至最低以便将敏感性最大化。

对5例持续临床缓解+超声缓解的RA患者在基线时采集了受累膝关节滑膜样本,对CD68、CD3和CD20的检测发现滑膜残余炎症的水平极低,有1~3层衬里层可见CD68+细胞(巨噬细胞),几乎看不到CD3+(T淋巴细胞)或CD20+细胞(B淋巴细胞)(图1)。研究者称这可能代表了一种组织学水平的缓解。

经过3个月TNFi减量维持治疗,有13例(30.9%)患者出现病情复发。复发与类风湿因子(RF)或抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP)、吸烟、所用TNFi种类均无关。但复发者的第2个MCP和第5个MTP的灰阶超声滑膜增生(SH)阳性率显著增高。

图1. 利用免疫组化技术检测经TNFi诱导获持续临床缓解RA患者的滑膜组织中CD68、CD20和CD3的表达

共5例灰阶超声滑膜增生阳性(SH+)且多普勒超声阴性(PD-)的持续临床缓解患者, 接受膝关节滑膜活检。a. CD68表达(放大倍数为40)。b. CD20/CD3共检测(用二氨基联苯胺染色CD20(棕色), CD3为红色; 放大倍数为40)。

图2. 经TNFi诱导获持续临床缓解且超声SH+/PD-患者在6个月减停期内DAS44评分的变化

42例患者先将TNFi减量并治疗3个月, 其中有29例(69.1%)能在3个月内维持临床缓解。之后, 这29例患者停用TNFi而单用MTX维持治疗3个月, 其中有26例(89.7%)从基线开始始终维持临床缓解, 有3例(10.3%)出现病情复发。完成12个月随访的患者中, 有16例(38.1%)患者TNFi减停过程中复发。

对于经TNFi减量治疗仍能维持多普勒信号阴性(PD-)的29例(69.1%)患者停用TNFi。停药且无复发的比例为89.7%(26例),有3例出现病情复发(1例在停药之初, 2例在6个月)。复发患者的活动性关节均为既往已发作的关节。复发者第5跖趾关节的超声滑膜增生评分显著较高,复发者与未复发者在诸如性别、年龄、病程、自身抗体、TNFi种类以及各受累关节的超声炎性损伤评分等指标方面均无显著差异。

所有复发患者经重启TNFi治疗后均在3个月内重新达到EULAR优良反应标准。所有接受滑膜活检的5例患者在减停6个月内均未发生病情复发。

研究者也坦诚指出该研究的局限性,例如只有特定受累关节的滑膜增生与疾病复发有关联性,第5跖趾关节滑膜增生与TNFi减量复发和TNFi停用复发均有关联。这是否与该研究仅设置一名超声操作/评估师有关,目前还不能确定,本研究的超声评估可信度为0.77,而另有研究表明不同评估师之间对RA患者第2掌指关节的评估相关系数为0.63(即评估一致性为中等水平)。

综上所述,该研究利用超声评估滑膜增生和多普勒血流信号可以辅助甄别处于真正的临床缓解和组织学缓解的RA患者,也有助于发现可以减量甚至停用生物制剂的患者。至少三次连续临床缓解且多普勒超声阴性的患者,可能实现停用生物制剂的缓解,相应的停药缓解率高于仅凭临床缓解就停用生物制剂的报道。

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