抗体计算设计

抗体计算设计

近年来，抗体药物的研发越来越火热，将计算模拟技术应用到创新生物药中，也成为各大公司逐渐兴起的一种手段。计算抗体设计（Computational Antibody Design）被越来越多的应用于不同靶点抗体的设计中。

目前通常的计算抗体设计方法是从抗体和抗体-抗原复合物的建模开始的。选择抗体序列进行抗原结合实验测试，例如，与可溶性抗原或细胞表达抗原结合，并通过亲和成熟方法进一步优化结合物。但这类方法往往需要对整体结构进行建模，运算量较大、耗费的时间长。于是基于抗体与抗原特异性结合位点CDR的抗体设计被提了出来。这种方式将抗体的计算设计简化为抗体CDR的建模与设计，极大降低了运算需求。

图1 抗体计算设计的一般流程

计算抗体设计的评价

治疗性单克隆抗体不仅必须与靶标结合，而且必须不存在稳定性差或聚集性高等可开发性（developability）问题。虽然小分子药物的发现得益于利平斯基的五原则来指导选择具有适当生物物理性质的分子，但目前还没有用于抗体设计的指导原则。

2019年Matthew I. J. Raybould等人在PNAS上发表研究，对一大批1期临床阶段抗体疗法(CSTs)的抗体可变域结构进行建模，并总结出五个评价抗体可开发性的指标：CDR总长度、表面疏水性的范围和大小、CDR正电荷和负电荷、重链和轻链表面不对称的电荷。

计算抗体设计平台

目前常用的计算抗体设计平台主要是从蛋白质结构模拟发展而来的DiscoveryStudio和Rosetta，以及从化学药结构模拟发展来的Schrdinger等。

计算抗体设计平台通常包括以下功能：

① 抗体序列的注释：抗体重链及轻链可变区、恒定区、CDR区的注释，抗体Gemline基因的识别；

② 抗体序列的分析：抗体翻译后修饰位点的预测（如糖基化位点等），抗原线性表位预测；

③ 抗体结构的预测与优化，全长抗体、抗体Fab区、scFv结构的预测；

④ 抗体-抗原相互作用的预测，抗原构象表位的识别；

⑤ 抗体分子的设计与改造：抗体亲和力成熟，抗体稳定性优化，双特异性抗体设计，抗体聚集效应分析， 抗体人源化改造。

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