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  • 文献--用测序和基因组方法研究神经性疾病

     

    l 有三种从基因组角度阐明疾病机制的方法:

    1. genetc linkage study:研究大量家系患者的基因组,发现致病的基因组上的变化。缺点:需要大量的家系成员,患病/非患病人员均需研究;且发现的是linkage region而不是causitive gene

    2. Candidate gene association study发现致病基因后,研究基因上的mutation,从流行病学和对临床影响的角度。缺点:false-positive率高;需要先验假设。

    3.case-control study

    这三种研究方法的发现结果在OMIM database中可查到。

    l Mendelian disease

    即单基因遗传病。某个基因组上的事件导致的疾病。在这类遗传性疾病中,发现致病基因,研究其pathway,再普及到sporadic disease中。

    l 非Mendelian disease

    common diseaseMendlian疾病不同,common disease不是由单个基因导致的表型,而是由多个基因导致的表型。no single genetic defect causes the disease, several genes impart risk for disease development.

    1. Common genetic variability

        对common disease,有这样的hypothesis:对这些common diseasecommon genetic variability控制发病的风险。

        这些common low-risk loci通过前面讲的candicate gene analysis方法来发现。这种方法是GWAS方法的基础。

        GWAS就是在大样本量的casecontrol中发现疾病风险markerGWAS已发现大量PDAD的风险基因。影响GWAS marker选择的两个主要因素是:1). marker need to be common; 2). marker能够反应周围marker的变异情况,这样,只检测一小部分marker即可获知大部分的变异。

    2. Rare high-risk variant

    导致Mendelian diseaserarefully penetrant的mutation;调控疾病风险的common variant。介于这两种基因变异之间的是:rarehigh-risk变异。vaf0.5-3%。这些变异对疾病进展的影响高于common variants

        发现这些rarehigh-risk变异的方法有:

    1imputation:通过imputation得到的基因型不准确。前面提到的imputation的两种应用linkage disequilibrium,推断基因型。

    2exome-sequencing 缺点:不能捕获所有的基因;只能发现已知的东西;不能发现copy number变异。

    3whole-genome sequencing:它是发现rarehigh-risk variant的最优方法。但是,它也存在一些缺陷,比如:测序read的读长短。

    l 对变异的解释

    1.单点的解释risk at a locus:

    GWAS发现的变异很多在基因之间,很难解释这些变异的生物学意义。解决这个问题的方法是整合基因型、测序和表达的数据,从SNP之间的association中发现生物学意义。

    利用脑组织不同区域的数据,而不是全脑的数据。因为不同的脑区有不同的表达模式。

    eQTL:衡量基因组变异与表达量之间的关系。

    sQTL:衡量基因组变异与splicing events的关系。

    QTL不仅是tissue-specificcell-specific,还是time-specific。所以,样本收集是主要问题。

    2.pathway-based analysis:

    背景:genetic研究的目的是为了理解疾病发生和进展的生理机制。

    pathway研究的目的:找到影响pathway的关联基因。找到影响疾病的pathway,以及潜在的风险基因。

    基于AD的两大GWAS数据,发现pathwaycholestero metabolism胆固醇代谢和immune response中,与疾病相关的基因过表达。

     

     

    l 整体思路

     

    Methods for gene identification

     

    Dissecting Mendelian diseases.

     

    Identifying common low-risk loci.

     

    Identifying rare, high-risk variants.

     

    Interpreting findings

     

    Fully dissecting risk at a locus. 

     

    Pathway-based analysis.

     

    Conclusion and outlook

     

     

    参考文献:Use of next-generation sequencing and other whole-genome strategies to dissect neurological disease,2012,Nature Reviews Neuroscience

     

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