KS检验统计量的扩展应用（CMap）

KS检验统计量的扩展应用

　　KS（Kolmogorov-Smirnov）检验是比较两个经验分布之间是否存在差异。

　　我们设X₁, X₂,…, X_m, Y₁, Y₂,…, Y_m为两个独立随机样本，分别满足假设A₁和A₂，分布函数分别为F, G。现在我们想知道的是X和Y的概率分布之间是否存在差异，我们建立以下假设

H₀：F(t) = G(t),  for every t

H₁：F(t) ≠ G(t),  for at least one t

　　接下来我们要计算双边双样本统计量J

　　首先我们需要获得X,Y样本的经验分布函数：

　　对于任意一个实数t, 有

 

和

 

称F_m(t)和G_n(t)分别为样本X和Y的经验分布函数。

使

d = greatest common divisor of m and n

则统计量J为：

 

　　为了对于给定的样本X和Y精确地计算统计量J，我们将X₁, X₂,…, X_m, Y₁, Y₂,…, Y_n 共N=(m+n)个样本观察值从小到大排序，得到Z₍₁₎ ≤ … ≤ Z_(N)，则统计量J的计算公式可以改写为：

 

设显著性水平为α，则当J≥j_α时拒绝H₀。

　　我们举一个简单的例子，如下图1有两组数据，分别为有反馈和无反馈的观察值（不用弄清楚具体什么含义），两组样本量均为10.

 

图 1

有m = n = 10, N = (10 + 10) = 20，d = 10，如下图2我们将这20个样本值排序，计算F₁₀(t), G₁₀(t)，以及差异的绝对值|F₁₀(Z_(i))-G₁₀(Z_(i))|

 

图 2

我们发现样本差异最大的点在Z₍₁₂₎,

 

在Z₍₁₂₎处，观测值为2.69，在有反馈的那组，小于等于2.69的有3个观察值，无反馈的那组小于等于2.69的有9个观察值，它们之间的差异为6/10。统计量J=6.

　　我们发现KS检验是计算两个样本之间每个观察值的排序差异，即为一种排序相似性，CMap（生物信息常用的一种数据库）基于KS检验这样的一种性质，设计了一种基于排序的模式匹配算法。

　　我们通过一个例子说明这种匹配算法。现在我们有两种数据，一种是药物作用下基因的差异表达值，例如药物作用下和正常状态下的差异，正值表示药物作用下基因的表达量比正常情况下高，负值表示药物作用下基因的表达量比正常情况下低；一种是疾病状态下基因的差异表达值，例如疾病和正常状态下的差异，正值表示疾病状态下基因的表达量增加，负值表示疾病状态下基因表达量减少，表达值都是一些实数。我们的目的是通过这两种数据来看这种药物对这种疾病有没有潜在的治疗可能，我们判断的依据：疾病状态下如果使某些基因（或某个基因）的表达值增加，即不在正常状态下，而这些基因在药物作用下，表达值在正常水平以下，即该药物会抑制这些基因的表达，那么我们可以推断，如果得这种疾病，这些基因表达值高于正常水平，我们再使用那些可以抑制这些基因表达的药物，可能就会使这些基因的表达量降下来，从而达到治病的效果。

 

图 3

　　我们来计算药物A对疾病D是否有治疗作用。如图3所示，我们将药物A作用下的表达值从小到大排序，疾病D状态下的基因表达值从大到小排序。

 

图 4

　　图4所示，我们接下来从疾病D的数据中选出前/后S个，然后再与药物A所有基因求交集，得到Num个共同基因（记该集合为B），我们再根据这些基因在药物A下的表达值从小到大排序。接下来，我们用基于ks统计量的方法，计算Num个共同基因在药物和疾病之间的排序相似性。

 

　　if  a > b   KS_Top/Bottom = a

　　else       KS_Top/Bottom = -b

　　if  KS_Top * KS_Bottom < 0,   score = KS_Top – KS_Bottom

　　else  score = 0

　　其中i表示集合B中的第i个基因，Num表示集合B中基因个数，i_position表示基因i在药物A数据中的排序，geneNum表示药物A的基因总数，即M。

　　我们先来看看图5所示top的情况。如果想让a取值大，那么 i 取最大为Num，而i_position就应该尽可能的小，也就是说，对于在共同基因中最后一个基因，该基因在疾病数据中为top，同时在药物数据中也在top的位置，所以可以推出Num个基因都在药物数据中处于top。我们称这种模式为top-top模式。如果希望b值较大，则i_position应该尽可能的大（排序靠后），而 i 尽可能取小（Num个基因中排序在前），这就说明，对于Num个基因中的靠前基因在药物数据中排名靠后，即保证了Num个基因在药物中全处于bottom。它在疾病数据中为top，但在药物数据中为bottom，称这种情况为bottom-top模式。

　　接下来我们看看图6的bottom情况。同样的，如果想让a取值较大，那么 i 取值应该较大（共同基因中靠后），i_position就应该尽可能的小（药物数据靠前），也就是说，共同基因在疾病数据中为bottom，但是在药物数据中处于top的位置，我们称这种模式为top-bottom模式。如果希望b值较大，则i_position应该尽可能的大（药物数据中排名靠后），i 尽可能取小（共同基因中排名靠前），这就说明，共同基因在疾病数据中为bottom，同时在药物数据中也为bottom，称这种情况为bottom-bottom模式。

图 5

 

图 6

　　根据上面解析，有四种模式，组合后也有四种模式，如下图7所示

图 7

　　其中第二和第三中模式匹配是没有意义的，比如第二种，top-bottom，bottom-bottom模式匹配，它说明有些基因在疾病状态下表达值增加，但是在药物作用下有些也会增加，有些减少，那么我们对该疾病作用该种药物，则会引起一些基因表达恢复正常，但是会使另一些基因表达量继续增加，可能会导致某些症状更严重。第一种匹配，top-top，bottom-bottom，则说明在疾病状态下表达值增加或减少的基因，在药物作用下刚好相反，那么这种药物就有治疗该疾病的潜在可能。第四种匹配：top-bottom，bottom-top，说明，在疾病状态下表达值增加或减少的基因，在该药物作用下也增加或减少，说明该药物的作用和疾病类似，即该药物绝对不能用于治疗该疾病。

　　我们要选出第一和第四种匹配，这就要“-b”起作用了，第一种情况下，我们的KS_Top = a, KS_Bottom = -b，第四种情况刚好相反，它们刚好满足异号的条件，所以上面“-b”的作用是为了找出这两种匹配模式。那么我们如何知道药物A是可以治疗疾病D呢，还是加剧病情的呢？因为score=KS_Top-KS_Bottom，所以第一种情况，即治疗疾病，score是正数，而第四种情况，加剧病情，score为负数。并且score的绝对值越大，说明作用效果越明显（明显改善或明显加剧）。

　　我们再来看看计算b的公式，它将i减了1，即将集合B中的基因位置向前推了一位，这是为什么呢？我们看下图8的情况。

图 8

　　当基因Q刚好在疾病中位于第N个，在药物数据中位于第M个，也就是说，该基因在疾病状态下被抑制，表达量非常少，而在药物作用下产生促进表达作用，表达量增加很多，很明显，该药物对该疾病的治疗效果应该很好，称为该疾病的特效药的可能性也很高，如果我们在计算b的时候，不减1，那么b=0，后面的异号条件也不满足，那么我们就漏掉了很好的这种情况，为了避免，就将集合B的基因位置向前推一个。

 

参考

M. Hollander, D. Wolfe, Nonparametric Statistical Methods (Wiley, ed. 2,1999), pp. 178-185.

Lamb J, Crawford E D, Peck D, et al. The Connectivity Map: Using Gene-Expression Signatures to Connect Small Molecules, Genes, and Disease[J]. Science, 2006, 313(5795):1929-1935.