川崎病治疗新进展
川崎病治疗新进展
焦富勇 蔺婧
陕西省人民医院儿科
（西安交通大学医学院 第三附属医院）
焦富勇 蔺婧
陕西省人民医院儿科
（西安交通大学医学院 第三附属医院）
川崎病（Kawasaki Disease,KD）是一种全身性的血管性炎性疾病，1967年川崎富作医生首先报告，曾称为黏膜皮肤淋巴结合症 ( Mucocutaneous Lymph Node Syndrome，MCLS )，自1970年以来世界各地均有报道，80%发生于5岁以下儿童。该病基本病理改变为全身性血管炎，主要侵犯大、中血管，冠状动脉血管病变是其严重的并发症，其中尤以冠状动脉瘤(CAA)和冠状动脉狭窄最为严重，可导致缺血性心脏病、心肌梗塞和猝死。KD目前已取代风湿热成为儿童获得性心血管病的首要原因，经过近40年来的努力其流行病学、预防、诊断、治疗方面均有许多新的进展。
治疗进展
1 急性期KD的治疗
主要目的是控制全身非特异性血管炎，防止冠状动脉损害（CAL）的发生。
1.1 静脉用丙种球蛋白（IVIG） 1984年Furusho［1］将IVIG运用于KD的治疗并获得成功。此后，IVIG逐渐被各国广泛运用于KD的治疗，并最终确定了其在KD治疗中的中心地位。IVIG预防CAA的机理还不清楚，其作用可能是：①大剂量IVIG对免疫的负反馈调节，使CD8+细胞增多，被活化的CD4+细胞减少，从而减少IgG的合成；②反馈抑制多克隆活化的分泌型B细胞产生抗内皮细胞抗体等自身抗体；③封闭单核巨噬细胞、淋巴细胞及其他免疫活性细胞壁上的FC受体，从而抑制免疫细胞的过度活化，抑制白细胞介素1、肿瘤坏死因子的产生；④封闭血小板表面的FC受体，阻止血小板黏附、聚集，预防血栓；⑤封闭血管内皮细胞的FC受体，抑制血管内皮损伤引起的血小板源生长因子及其血管途径激活，从而抑制血管的免疫损伤；⑥通过某种特异性抗体作用于一些目前尚不清楚的致病菌或毒素等外源性抗原［2，3］。
静脉输注IVIG的方法主要有三种：①IVIG 2.0g/kg，于10～12h内静脉输入；美国、日本均采用此法；②5天疗法：IVIG 400mg/kg·d-1，2～3h 内静脉输入，连用5天；③IVIG 1.0g/kg，于4～6h内静脉输入。三种治疗方法均可预防CAL发生，但在快速退热、减轻症状、缩短住院时间等方面2.0g/kg优于5天疗法，且在预防冠状动脉病变方面效果明显［4］。CAA的发生与IVIG剂量呈负相关，冠状动脉异常发生率的降低依赖IVIG的剂量［5］。但在使用2.0g/kg还是1.0g/kg的问题上仍有争议，有资料报道［6,7］，IVIG单剂1g/kg与单剂2g/kg疗效差异无显著性，在输入单剂1.0g/kg与单剂2g/kg后测定血浆中的IG浓度分别为15.56g/L和18.10g/L，均达到治疗KD所需的最低有效血浆浓度15g/L的水平，认为单剂1g/kg是最经济的有效剂量。但关于两者对降低CAA发生率的有效性比较，尚需多中心、大样本的随机对照研究加以论证。
使用IVIG的时机应在发病后10天内给予，如有可能，应尽量在7天内给予疗效更好，若超过10天才诊断为KD者，在发病后10天仍可考虑应用IVIG。近年来，有关在KD发病5天内使用IVIG是否具有进一步降低CAL功效的研究引起人们广泛的关注，2004年Muta等［8］对9000例大样本队列研究结果表明，患者4天内接受IVIG治疗者与患病5天后接受IVIG者其CAL的发生率差异无显著性，而前组中重复接受IVIG的机会较后组明显增加。
3.1不同日期静脉输注大剂量丙种球蛋白（IVIG）的作用
日本于1993年对2652所100张以上床位的医院进行了调查，结果共发现病例11221例，其中8958（占79.8%）使用了IVIG。在这些病中多数病人使用的剂量为1000mg/kg(占36.3%)，其次为2000mg/kg（占16.9%）和1200mg/kg（占16.85）。53.8%的病人在发病后第5日开始用药，83.7%的病人在发病后第7日开始用药。研究结果提示，剂量＞2000mg/kg或者在发病后第9日以后才用药者发生心脏后遗症的比例明显增高，其原因可能与①用＞2000mg/kg的病人病情较其他组为重；②IVIG对预防心脏后遗症无效。研究认为＞2000mg/kg或者在发病第9日后开始用IVIG者对预防心脏后遗症会产生不利甚至危险因素，因此阿根延研究人员认为，当大剂量IVGV无效而危险因素存在时可采用激素冲击疗法[2]，但英国、意大利及美国采用2g/kg稀释后于10小时～12小时内缓慢静滴，如48小时～72小时内再次发烧或原因不明时可再给一次[10,11]。
3.2 阿斯匹林
是治疗KD的首选药物。该药为环氧酶抑制剂，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。国内常用剂量为每日30mg～50mg/kg分3次～4次口服，美国采用剂量20mg/kg次，每日4次，连服14日，如超声心动提示冠状动脉正常或可疑时阿斯匹林改为每日3mg～5mg/kg共2个月～3个月[12]。
IVIG治疗后，尽管冠脉瘤的发生率降至3%--5%，但是国外最新文章表示，急性血管炎、心肌炎、心瓣膜炎有可能成为后遗症，这些后遗症造成的损害有可能在儿童发育至某一阶段后出现。
1.2 阿司匹林（ASA） ASA具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板凝聚的作用，而KD具有全身性血管炎症、高热、血小板升高等表现，故ASA对KD治疗有效，ASA已成为KD基础治疗的首选药物。其作用主要是通过抑制血小板环氧化酶（COX）的活性，减少前列腺素（PG）和血栓素的形成，而减轻炎症反应，抑制血小板凝集和血栓形成。由于ASA本身无抗CAL作用，故需与IVIG联合使用。但在ASA的用量及维持时间上仍有争议。美国通常给予80～100mg/kg·d－1，分4次服用，由于大剂量ASA对胃肠道的刺激影响较大，日本等亚洲国家则给予30～50 mg/kg·d－1，经多中心研究同样有效［9］。使用中到大剂量ASA的时限也不同，许多中心在儿童退热后48～72h即减少ASA剂量，改为小剂量3～5mg/kg·d－1，但也有部分专家则直到病程的第14天且退热48～72h后才改为小剂量。
ASA减量后根据病情需要决定使用时间：①无冠状动脉异常或急性期冠状动脉仅呈一过性扩张者，6～8周后可停用；②并发小到中等CAA者，应口服小剂量，直到CAA消失；③若并发一个或多个巨大CAA或者多个小到中等CAA但无冠状动脉闭塞者，应长期服用小剂量ASA联合华法林抗凝治疗；④并发冠状动脉分支闭塞者，除长期服用小剂量ASA联合华法林外，另加服用钙通道阻滞剂，以减少心肌耗氧［10］。
3.3 肾上腺皮质激素冲击疗法
最近研究提示该病与抗原过高（高抗原性）有关，因此阿根延研究人员报道对大剂量IVIG无效的病例可采用肾上腺皮质激素冲击疗法[1]。日本东京对100例川崎病儿随机对照研究采用强的松龙每日20mg/kg连续静滴5日，然后减为每日2mg/kg口服，直至CRP正常为止，或者丙种球蛋白每日400mg/kg静滴连用3日，同时给予阿斯匹林每日50mg/kg，潘生丁每日5mg/kg，研究提示早期静脉输注强的松龙是防止冠状动脉损害的一种安全有效的方法。
1.3 皮质激素 与其他血管炎性疾病不同，皮质激素在KD的治疗方面仍是一个有争议的问题。早期研究提示激素作为KD的初始治疗会增加冠状动脉异常的发生率，但近年有研究认为［11］，激素治疗可缩短发热期和住院时间，降低血沉及C-反应蛋白(CRP)，对冠状动脉预后无明显影响。因此，有关皮质激素在急性期的作用及对冠状动脉的影响仍需作多中心大样本随机对照试验研究以验证。由于皮质激素具有促进CAA形成的潜在风险，且近年来IVIG治疗KD效果明显，目前病程早期多不主张使用皮质激素［12］。
2.2 皮质激素 最近研究提示KD与抗原过高（高抗原性）有关［15，16］，对大剂量IVIG无效病例可采用糖皮质激素治疗，多数学者建议激素治疗应限制在使用两剂以上IVIG仍未能缓解发热的患者，可取得较好疗效［11，17］。由于激素治疗可加重血液高凝状态，故必须与ASA联用。常用治疗方法：静脉注射甲基泼尼松龙20～30mg/kg·d－1冲击疗法，在2～3h内给予，每天1次，连用1～3天，热退后改为泼尼松2mg/kg·d－1，分次口服，直至血清CRP正常后，减至1mg/kg·d－1，每日1次，逐渐减量，共用4～6周停药。
2 IVIG不敏感患儿 KD的治疗
数据统计显示，IVIG不敏感型的患儿冠脉扩张的几率大于IVIG敏感的患儿。数据分析显示，与敏感患儿相比较，不敏感患儿的以下生化指标较高：中性粒细胞数，C反应蛋白，总胆红素，天门冬氨酸转氨酶，丙氨酸转氨酶，乳酸脱氢酶。患儿有两至三项生化水平的增高（CRP≥7.0mg, TB≥0.9mg, 或AST≥200IU/L），极有可能是IVIG不敏感患者。
IVIG不敏感患儿发生冠脉损伤的比率更大。
2.1 IVIG不敏感者是指初始大剂量IVIG治疗完成36h后仍持续发热或再次发热。大约10%的KD患者对单剂2g/kg无反应。对耐IVIG者绝大多数专家推荐再次给予IVIG（2g/kg）治疗，多数患者对第二剂IVIG均反应良好［13，14］。
3.4 氟联苯丙酸及前列腺环素
此两种药与阿斯匹林联用可取得较好效果。氟联苯丙酸每日4mg/kg，热退后减为每日2mg/kg，前列腺环素每日2mg/kg，用药2周后逐渐减量停药[13]。
3.5 抗凝疗法
恢复期和慢性期为预防心肌梗塞及解除冠状动脉狭窄或闭塞，可用小剂量阿斯匹林每日3mg～5mg/kg，每日一次，如未并发冠状动脉异常，则服药时间不少于1年。
3.1 抗凝治疗 KD出现CAA时瘤内血液滞留，易形成血栓性栓塞，尤其当CAA迅速扩大时，栓塞形成的风险更大，为防止CAA内血栓形成，需长期抗凝治疗。对此类患儿应长期服用小剂量ASA，冠脉异常严重者，在使用小剂量ASA的基础上加用华法林和氯吡格雷等可能抗凝效果更好，但也有人主张ASA与肝素联合使用［21］。
肝素主要用于血小板较高者（＞600×109/L）、血浆纤维蛋白原(FIB)＞4g/L者、冠状动脉血栓形成者。由于低分子肝素具有更好的抗凝血活性，相对弱的抗凝血酶作用，抗凝反应好且生物利用度高，故使用低分子肝素疗效更好。每次剂量为50～100IU/kg，皮下给药，每天1次，连用7～10天，维持凝血因子Ⅹa水平0.5～1.0u /ml调整剂量［22］。
一些新的抗血小板药物用于KD合并CAA的抗凝治疗，如噻氯匹定（Ticlopidine）及氯吡格雷。二者除有抗血小板活性外，还有纤溶及溶栓作用，氯吡格雷相对副作用小，可与ASA合用，但目前尚无最佳剂量的报道。
3.6 潘生丁
日本对100例1.5岁～4岁的KD患儿采用IVIG（400mg/kg连用3日）时口服潘生丁5mg/kg至CRP正常后停用。研究证实联用潘生丁是辅
佐治疗KD的一种较好的方法[1]。
2.4 英利昔单抗（Infliximab） 是TNF-a的单克隆抗体，可能在难治性KD的治疗上具有一定作用，已被试验用于初始IVIG治疗后未能退热儿童的治疗，其降低CAA发生率的有效性仍需进一步证明。英利昔单抗可用于IVIG治疗不敏感患儿。并且在后期观察中，并未发现有冠脉改变。（用法：5mg/kg, 两小时内输注）
阿昔单抗是一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，可减少瘤内血栓的形成，并可促进血管重构，有报道［23］接受阿昔单抗联合标准治疗的患者，与仅接受标准治疗的病例对照相比，在CAA的最大直径方面回缩更多，但仍需作更多的前瞻性对照试验，对急性期或亚急性期巨大CAA患者，可考虑予阿昔单抗治疗。
3.7组织纤维蛋白溶解活性物（tPA）
日本鹿儿岛医院研究认为tPA不仅对急性心肌梗塞有效，而且对无症状的血栓形成及冠状动脉瘤也有效，因无症状的血栓可致突然死亡，认为冠状动脉内注入tPA较静脉注射更为有效。剂量1440万IU。可酌用肝素和华法令[13]。
3.2 溶栓治疗 心肌梗塞是KD冠状动脉病变患者首要的死亡原因，故对血栓栓塞发生急性心肌梗塞者须进行溶栓治疗，溶栓治疗适用于起病6h以内的心肌梗塞，6h后溶栓效果较差。尿激酶、组织纤维蛋白溶解活性物（t-PA）、阿昔单抗（Abciximab）静脉溶栓治疗均有报道，溶栓治疗时应及时检测血凝情况。
3.8 尿激酶
溶于注射用水2ml～3ml内，再加入葡萄糖液中于1小时内输入，维持量每小时3000U～4000U/kg，持续3小时～10小时。剂量20万IU～48万IU/每24小时，在肝素化下给予。
尿激酶适用于冠状动脉血栓形成或发生心肌梗死时。用法：①5000u/kg 1h静脉输入，每日3次，与肝素合用时，剂量为400u/kg·d－1；②2万u/kg，总量96～120万u/kg 1h输入，以后3000～4000u/kg维持3～10h，应注意凝血时间延长1倍或FIB＜1g/L时（正常值为2～4 g/L）有出血的危险性；③每次5000u/kg，10min内冠脉内注射，最多3次。
t-PA适用于急性心肌梗塞，对无症状的血栓形成及CAA也有效，给药时t-PA由冠脉内注入较静脉注射效果好，剂量1440万IU/次。
2.5 血浆置换(PE) 经IVIG及激素治疗无效的患儿，可使用PE，PE能够清除体内过多的细胞因子，对耐IVIG患者的治疗有效［19］。但由于其本身有一定的风险性，一般不推荐该疗法。
3.9 冠脉搭桥术
虽然许多病人采用阿斯匹林+潘生丁+噻氯吡啶（Ticlopidine）治疗，但仍反复发生心肌梗塞，长期服用华法令又不可取，故对此类病人应采用冠脉搭桥术[14]。
3 KD冠脉病变的治疗
冠状动脉病变是KD最严重的并发症，发生率为20%～25%，在使用IVIG后CAA的发生率已降至5%以下，巨大CAA发生率降至1%左右［20］。CAL主要有三种形式：①冠状动脉开口处扩大；②CAA；③冠状动脉狭窄。由于CAA血管内膜增生及血栓形成，造成冠状动脉管腔狭窄，加之瘤内血液滞留，形成血栓性栓塞而导致心肌梗塞或猝死，故对冠状动脉病变应及时处理。病变的处理取决于冠状动脉受累的严重程度及范围，一般包括抗凝、溶栓、介入治疗及外科治疗等。
灌装动脉扩张5mm以上的，必须有后期的紧密随访，可选择心电图，冠脉MRI等。根据不同病人的情况，选择不同的治疗方法。
多排螺旋CT血管造影能更准确的显示动脉瘤病变情况。
美国心脏学会（AHA）不能准确将川崎病后心脏冠脉损害进行准确分类，AHA的分类低估了19%--32%有微小冠脉损害的病人，以及35%--78%中等冠脉损害的病人。我们需要一个仅仅考虑冠状动脉管径的标准，这就是将冠状动脉管腔大小变为调整后的体表面积的Z-分数。研究统计结果显示，5.0>Z分数≥2.5时，认定为小的冠脉异常。如果10.0>Z分数≥5.0，认为是大的冠脉异常，如果Z分数≥10.0则认为是巨大冠脉异常。
3.3 介入治疗 随着心血管经导管介入治疗技术的发展，介入治疗也开始运用于KD冠状动脉狭窄和心肌梗塞的治疗。介入治疗主要包括：经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）、冠状动脉内支架植入术（stent implantation）、经皮腔内冠脉旋切成形术（PTCRA）、经皮腔内冠状动脉血运重建术（PTCR）。
PTCA适用于单条动脉局限性狭窄75%以上，无管壁钙化及心肌梗塞表现者，对冠脉过于狭窄，程度达90%以上时，PTCA导管不易进入狭窄部位，且血管内膜增厚伴有钙化时，血管壁变硬，PTCA球囊扩张的效果差，球囊扩张不充分或扩张后冠脉壁内膜增生，导致复发率也高［22］。
PTCR适用于巨大CAA 6h内新形成的血栓，该法是先用导管经动脉插入冠状动脉内直接注入t-PA，使冠状动脉内的血栓溶解，术后予肝素静脉点滴，小剂量的ASA和华法林口服以防止血栓形成。
3.10 心脏移植
据英、美国立移植注册单位报道全世界共有8例川崎病患儿因严重的冠状动脉狭窄、冠状动脉瘤、重症不可逆性心功能不全而进行心脏移植，其中英国3例，美国5例。其中6例存活，2例死亡。研究认为心脏移植是治疗因川崎病导致的严重的心脏局部缺血的一种有效方法。移植指征为：严重心功能不全、冠状动脉多处重度狭窄、搭桥手术失败的病人[1]。
3.4 KD巨大CAA的治疗 对KD巨大CAA（冠脉内径≥8mm）的治疗，国内仍以药物溶栓和抗凝治疗为主。但对严重左室功能不全者应考虑行冠脉搭桥术（CABG）。CABG的远期疗效与手术施行时患儿的年龄及血管桥的材料有关，对大龄儿童远期通畅率较好，但对年幼儿童，特别是<8岁的儿童，再狭窄率很高。一组资料显示［1］：对100例CABG术后患儿随访，其中9岁以下组CABG术后10年静脉桥的通畅率为(22.2±12.8)%，动脉桥为(70.5±6.9)%，而>10岁儿童的静脉桥的通畅率为(48.8±17.9)%，动脉桥为(86.9±6.0)%。因此，除非KD冠脉狭窄程度过重或急性心肌梗塞发作，CABG术应尽量延迟至13岁左右进行［24］。
日本报道虽然3岁以下的川崎病患儿较少见，但容易出现冠状动脉受损而死亡。认为应早期发现（病后第4～5日），阿斯匹林每日30mg/kg+大剂量丙球2000mg/kg（共1次）静滴，能有效防止冠状动脉受损[1]。
3.11 乌达替（UTI）
UTI是一种对多种酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶等起作用的多价酶抑制剂。临床研究提示UTI是一种内源性的抗紧张物质，而且也是一种多形核白细胞（PMN）抑制剂和自由基清除剂及抗内源性休克作用的药物。根据UTI的药理作用，在川崎病早期应用UTI能阻断PMN的致病途径，抑制PMN对纤维蛋白和弹性蛋白的破坏，起到预防动脉瘤及冠状动脉狭窄的形成等并发症，并能减少丙种球蛋白的剂量[1]。
2.3 乌司他丁（Ulinastatin，UTI） 是一种胰蛋白酶抑制剂。临床研究提示UTI是一种多形核白细胞（PMN）抑制剂和自由基清除剂及抗内源性休克作用的药物。在KD早期应用UTI能阻断PMN的致病途径，抑制PMN对纤维蛋白和弹性蛋白的破坏，起到预防CAA及冠状动脉狭窄的形成等并发症，剂量3000～5000u/kg·d－1，分两次缓慢静脉滴注，连用5～9天，被认为对耐IVIG患者有效［18］，但临床经验尚少，其有效性及安全性还需进一步研究。
3.12 已酮可可碱（PTX）+IVIG
日本山口大学采用PTX+IVIG对43例川崎病患儿进行了多中心、前瞻、随机临床试验。A组病人仅用IVIG200mg/kg+阿斯匹林每日30mg/kg连用5日，B组为IVIG+阿斯匹林（剂量同A组）+PTX每日20mg/kg口服，30日。结果B组无冠状动脉损害，而A组14%病人发生冠状动脉损害，提示PTX能迅速降低TNFa水平，减少对冠状动脉的损害[1]。
3.10 心脏移植
据英、美国立移植注册单位报道全世界共有8例川崎病患儿因严重的冠状动脉狭窄、冠状动脉瘤、重症不可逆性心功能不全而进行心脏移植，其中英国3例，美国5例。其中6例存活，2例死亡。研究认为心脏移植是治疗因川崎病导致的严重的心脏局部缺血的一种有效方法。移植指征为：严重心功能不全、冠状动脉多处重度狭窄、搭桥手术失败的病人[1]。
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--
Fuyong Jiao
Prof. and Head
Children's Hospital
Shaanxi Provincial People's Hospital of Xi,an Jiaotong Univeristy
President of China Society for Prevention of Child Abuse and Neglect
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